Що з’ясували дослідники
Вчені описали точний ланцюг молекулярних подій, що призводять до ранніх змін у нейронах головного мозку, і визначили потенційний спосіб їх корекції.
На моделях мишей підвищене продукування білка Nell2 призводило до того, що нейрони зменшувалися і ставали гіперактивними. Що більш гіперактивними були нейрони в молодих мишей, то серйознішими були проблеми з пам'яттю з віком.
Коли дослідники знизили продукування Nell2, нейрони відновили нормальний розмір і активність – навіть у дорослих мишей з APOE4.
На думку дослідників, це може стати поштовхом до розробки препаратів, які блокуватимуть Nell2 у людей із високим ризиком розвитку хвороби Альцгеймера, а також сповільнюватимуть її прогресування.
Як проводили дослідження
APOE4 – один із трьох поширених варіантів гена APOE і найбільш значущий для ризику хвороби Альцгеймера. Його виявляють приблизно в одного з чотирьох людей і у 60-75% пацієнтів із хворобою Альцгеймера.
Попередні дослідження показали, що в носіїв гена APOE4 може розвиватися гіперактивність мозку ще до настання середнього віку. Це є передвісником майбутнього когнітивного занепаду. Але як саме APOE4 спричиняє ці ранні зміни і як вони призводять до ризику когнітивного занепаду, було не зрозуміло.
Щоб відповісти на ці запитання, команда вчених проаналізувала записи мозкової активності молодих мишей, а потім дослідила окремі нейрони з їхнього мозку. У молодих мишей з APOE4 вчені виявили гіперактивність нейронів у двох ділянках гіпокампа – важливого центру пам'яті мозку. Це ті самі ділянки, які є гіперактивними у носіїв гена APOE4 серед людей.
Дослідники також вивчали нейрони мишей з APOE3 – варіантом гена APOE, який асоціюється з нижчим ризиком розвитку хвороби Альцгеймера у людей. Нейрони в уражених ділянках мозку були меншими у мишей із геном APOE4, ніж у тих, у кого був ген APOE3.
У здоровому мозку більшість APOE4 виробляється астроцитами — клітинами, які підтримують і живлять нейрони. Раніше вчені вважали, що саме через вплив на астроцити APOE4 підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Проте нове дослідження показало, що зв'язок між APOE4 і гіперактивністю гіпокампа опосередкований APOE4, утвореним у нейронах.
“Коли ми видалили ген APOE4 з астроцитів, нічого не змінилося. Але видалення його з нейронів відновлювало нормальний розмір і функцію клітин,” — пояснює Міша Зільбертер, провідний автор дослідження.
Щоб зрозуміти, чому нейрони ставали меншими і гіперактивними, вчені проаналізували експресію генів у різних типах клітин гіпокампа. Вони виявили підвищений рівень білка Nell2 у нейронах APOE4.
Застосувавши технологію CRISPRi, яка тимчасово знижує активність гена без зміни ДНК, дослідники зменшили рівень Nell2 у дорослих мишей з APOE4. Після цього нейрони збільшилися і стали менш збудливими. Це показало, що Nell2 безпосередньо спричиняє гіперактивність нейронів.
Хоча Nell2 раніше не досліджували в контексті APOE4, попередні роботи вже демонстрували, що підвищений рівень цього білка у пацієнтів з хворобою Альцгеймера асоціювався з гіршою когнітивною функцією.