Ніколас Мадуро народився 23 листопада 1962 року в Каракасі, Венесуела. Бабуся та дідусь з батьківського боку були євреями, сефардами, які перейшли у католицизм у Венесуелі.
У вісімдесятих він закінчив ліцей Авалі та громадську середню школу на захід від Каракаса.
Ніколас Мадуро розпочинав політичну кар'єру як водій автобуса та неофіційний член профспілки, що представляє працівників каракаського метро у 1970-х та 1980-х роках.
Він вважається одним із засновників Руху за V республіку (ісп. Movimiento V Quinta República, MVR) і як активіст відіграв важливу роль у звільненні Уго Чавеса та президентської кампанії останнього у 1998 році.
Пізніше Мадуро обирався від Руху за П'яту республіку до венесуельської Палати депутатів 1998 року, Конституційної асамблеї 1999, Національної асамблеї 2000 і 2005 років, представляючи Федеральний округ Венесуели. Його було обрано спікером парламенту, незважаючи на те, що він не мав (і не має досі) вищої освіти. На своїй посаді він залишався у 2005 та першій половині 2006 року.
З 9 серпня 2006 року обіймав посаду міністра закордонних справ Венесуели.
Очолював комісію, яка розробляла новий Трудовий кодекс Венесуели, підписаний Уго Чавесом 1 травня 2012 року.
У жовтні 2012 року став віце-президентом Венесуели, зберігши посаду міністра закордонних справ країни.
8 грудня 2012 року Уго Чавес заявив про те, що у разі погіршення стану його здоров'я та неможливості виконання ним своїх повноважень до проведення чергових загальних виборів обов'язки президента виконуватиме Ніколас Мадуро. Чавес також висловив сподівання, що виборці підтримають його кандидатуру.
З 5 березня 2013 року після смерті Уго Чавеса виконував обов'язки президента Венесуели. Під час оголошення про смерть Чавеса Мадуро сказав, що його отруїли "зовнішні вороги", а опозицію назвав "фашистами". Після смерті Чавеса було оголошено, що у найближчі 30 днів у Венесуелі відбудуться загальні президентські вибори.
На загальних виборах 14 квітня 2013 року Ніколас Мадуро випередив Енріке Капрілеса на 1,5%. За даними державної виборчої комісії Венесуели, за Ніколаса Мадуро проголосували 50,76%, тоді як його опонента Енріке Каприлеса підтримали 49,07% громадян, які прийшли на виборчі дільниці. Однак Енріке Капрілес не визнає результатів виборів.
Вже за рік, з 2014 року, в країні почалися протести, які вже три роки не вщухають. Вони викликані важкою економічною ситуацією в країні, що, у свою чергу, стало результатом невмілої економічної політики попереднього президента Уго Чавеса і нинішнього. Крім того, спад в економіці мав і об'єктивну причину – різкий спад цін на нафту, яка останнім часом давала більше доходів до бюджету.
20 травня 2018 року Ніколас Мадуро здобув перемогу на президентських виборах.
24 жовтня 2016 року Національна асамблея Венесуели звинуватила президента Ніколаса Мадуро в "державному перевороті", як привід використовувався той факт, що Національна виборча рада (НІС) відклала проведення ініційованого опозицією референдуму, дата якого призначена була на 26-28 жовтня. На референдумі, серед інших, мало бути поставлене питання про відставку президента Мадуро.
9 січня 2017 року 106 депутатів (більшість) Національної Асамблеї Венесуели проголосували за рішення оголосити Мадуро тим, хто залишив посаду глави держави через невиконання обов'язків у відповідність до 233 статті конституції країни, в якій передбачено, у разі визнання президента відсутнім на своїй посаді, на глави держави. Однак 10 січня Верховний Суд Венесуели визнав рішення парламенту антиконституційним і заявив, що парламент не може усунути президента з посади.
Протести у Венесуелі 2014 – 2019. Масові акції та демонстрації, що розпочалися 4 лютого 2014 року зі студентських протестів у Сан Крістобаль, столиці штату Тачіра, а потім перекинулися на інші міста, зокрема на Меріді. Їхні учасники скаржилися на недостатні заходи безпеки в університетських кампусах, а також протестували проти економічної кризи, спричиненої, як вони вважають, політикою уряду. Згодом протести перекинулися і на столицю країни, Каракас. Деякі учасники цих акцій були затримані силами безпеки, що дало поштовх новим протестам , що призвело до зіткнень з поліцією та людських жертв.
З січня 2019 року Венесуела переживає нову політичну кризу після переобрання Мадуро на другий термін. 6 січня парламент Венесуели, який контролюється опозицією, визнав незаконним другий термін президента країни Мадуро. Опозиціонери обрали новим головою Національної асамблеї країни Хуана Гуайдо , який заприсягся вступити в бій проти "репресивної системи". 10 січня США заявили, що не визнають нелегітимну інавгурацію диктатора Венесуели. 15 січня опозиційний Конгрес Венесуели офіційно оголосив президента Ніколаса Мадуро узурпатором.
23 січня 2019 року Трамп визнав лідера опозиції Венесуели, голову парламенту Хуана Гуайдо легітимним главою держави.
27 січня 2019 року Каракас відкликав свою дипломатичну місію з Вашингтона, в той же час американські дипломати покинули Венесуелу.
Одружений на Силії Флорес, яка старша за нього майже на 10 років. Силія Флорес також є відомим лівим політиком (спочатку у Руху V республіка, потім у Єдиній соціалістичній партії Венесуели). Вона змінила чоловіка на посаді речника законодавчого органу.
12.05.2020