Народився 31 жовтня 1970 року в Агрідженто, Сицилія, Італія. Його батько Анджело Альфано був адвокатом і колишнім місцевим політиком, який також обіймав посаду заступника мера міста Агрідженто.
Здобувши юридичну освіту в Католицькому університеті Святого Серця та докторський ступінь у галузі корпоративного права в Університеті Палермо, Анджеліно Альфано розпочав свою політичну діяльність у Християнсько-демократичній партії.
У 1994 році приєднався до «Вперед, Італія», нової правоцентристської партії, заснованої Сільвіо Берлусконі, і був обраний до Ради провінції Агрідженто.
У 1996 році Альфано був наймолодшим членом обраним до сицилійської Регіональної асамблеї.
У 2001 році він став членом італійської Палати депутатів, після перемоги правоцентристської коаліції «Дім свобод» на чолі з Берлусконі на загальних виборах.
З 2005 по 2008 він також обіймав посаду регіонального координатора партії «Вперед, Італія» на Сицилії.
Після перемоги виборів 2008 року Берлусконі на чолі правоцентристської коаліції, Альфано був знову обраний до парламенту.
У травні 2008 року у віці 37 років, він став наймолодшим міністром юстиції в історії Італійської Республіки.
28 квітня 2013, він почав працювати заступником прем'єр-міністра і міністром внутрішніх справ у кабінеті Летти. Зберіг посади в уряді Ренці.
З 1 січня 2018 року до 31 грудня 2018 року виконував обов'язки голови ОБСЄ.
30.01.2018